公元前1290年，居住在埃及底比斯的埃及教大祭师印和阗与法老塞提一世的夫人安苏娜姆有了私情，法老发现他们幽会后被两人杀掉。法老王的士兵发现后，印和阗成功逃脱，而安苏娜姆自杀了。印和阗和手下的祭司在安苏娜姆下葬后盗出她的尸体并前往亡灵之城哈姆纳塔（Hamunaptra），开始仪式施咒语试图将她复活。但法老王的士兵意外出现，使得仪式因此失败，安苏娜姆的灵魂又回到了地下世界。印和阗手下的祭司被活生生地制成木乃伊，印和阗则被判要远地承受诅咒虫噬，于是他与不计其数的食肉圣甲虫一起被活埋。他被封印在石棺中，其被压在古埃及神祇死神阿努比斯的脚下，还有许多神秘的战士加以监控，防止他死灰复燃以给全人类带来浩劫。
3000多年后的1923年，法国外籍兵团的里克·欧康诺与他狡猾的同伴贝尼·加伯尔在哈姆纳塔城近郊展开战争。一位很有抱负的埃及学家，开罗图书馆管理员伊芙琳（Evelyn）从哥哥乔纳森·卡纳汉（Jonathan Carnahan）手上得到了一个结构复杂的盒子和一份地图，乔纳森声称这是自己在底比斯找到的。两人发现地图指向的目标是哈姆纳塔，乔纳森承认这些东西都是他从一个名叫里克·欧康诺（Rick O'Connell）的法国外籍兵团军人那里偷来的，欧康诺现在被关在监狱。伊芙琳和乔纳森一起到监狱探视里克，他声称自己知道哈姆纳塔的所在，几年前还在法国外籍兵团服役时他所在的连队就找到了该城的地址。里克与伊芙琳达成协议，后者救他免遭绞刑，然后一起前去哈姆纳塔。
里克带领伊芙琳和乔纳森一行前往亡灵之城，他们遇到了由英国知名埃及学家艾伦·张伯伦博士（Dr. Allen Chamberlain）带领的的一帮美国寻宝人，其中的向导是里克之前在法国外籍兵团的战友贝尼·加伯尔（Beni Gabor）。到达哈姆纳塔后，两队人马受到由阿德斯·贝（Ardeth Bay）领头的神秘兵团袭击，阿德斯警告他们，亡灵之城内埋葬着可怕的恶魔，一旦唤醒，后果不堪设想，但众人没有理睬，继续分头在地下城市中挖掘。伊芙琳想要找到纯金制成的《太阳金经》（Book of Amun-Ra），据说该书能带走生命，但却找到印和阗的遗骸。与此同时，美国寻宝队找到装有黑色的《亡灵黑经》的盒子，还有盛有安苏娜姆保留器官的卡诺匹斯罐，张伯伦在美国人都忙着从罐子里搜刮战利品时偷走装有亡灵黑经的盒子。打开盒子前，他看到有雕刻文字上说，如果印和阗被唤醒，任何打开盒子的人都将受到诅咒。张伯伦没有理睬这些警告，但胆小的贝尼害怕起来，他拒绝再向美国人提供帮助并逃之夭夭。
夜里，伊芙琳打开《亡灵黑经》并大声念出了其中一页上的复活咒语，意外唤醒了印和阗。印和阗遇到了贝尼并打算杀害他，贝尼惊慌地拿出十字架并向天主祈祷，试图驱赶印和阗，但印和阗对此毫不害怕，贝尼随后又拿出有着新月形状的饰物并向真主祈祷，但印和阗依旧没有反应，贝尼又先后拿出与佛教及印度教等其他一些宗教有关的饰物并祈祝，但印和阗仍在继续逼近，最后贝尼拿出有着大卫之星形状的饰物并向上主（英语：God in Judaism）祈祷，结果印和阗听到贝尼所说的希伯来文后以为他是古时在埃及为奴的希伯来人的后代[注 1]，于是收他为奴仆。
另一方面，主角等人连夜逃往开罗，但印和阗也在贝尼的帮助下尾随而至，他将打开盒子的美国寻宝队成员的生命一个个吸干，恢复了常人的外表和全部的力量。为了阻止印和阗，里克、伊芙琳和乔纳森在博物馆与阿德斯会面。伊芙琳提到，印和阗之前在亡灵之城曾称自己为安苏娜姆，阿德斯和博物馆馆长泰伦斯·贝博士（Dr Terrence Bay）推测，印和阗打算再次将自己的情人复活，并且为了做到这一点，他将会牺牲伊芙琳。伊芙琳则想到，如果《亡灵黑经》能让印和阗复生，那么另一本书《太阳金经》就能令他再度长眠。然而，印和阗带领一支被他操控的百姓变成的傀儡军队杀上门来，众人走投无路之下伊芙琳表示，只要印和阗放过其他人，自己就愿意同他一起前往亡灵之城。但印和阗没有遵守自己的诺言，让自己的傀儡大军杀死全部人，不过里克在紧要关头找到通往下水道的秘道，众人于是从这里逃出，但泰伦斯为让他人有足够时间撤离一事而牺牲了自己。
印和阗、伊芙琳和贝尼回到了哈姆纳塔，里克、乔纳森和阿德斯也追了上来。众人经过与印和阗手下干尸祭司的一番大战成功救出了伊芙琳，而她也打开了《太阳金经》并诵读了其所记载的咒语，召唤出了蝎子王，并且在苦战后成功击杀了祂。此战夺走了印和阗所拥有的神力，将他变回凡人，里克也用剑刺中了他，印和阗就掉进死亡之河中，安苏·娜姆却自私地抛下他，自行逃走，结果在金字塔倒塌时丧失性命，而印和阗在迅速腐烂的同时愤怒地诅咒自己一定要报仇，说出了他在三千多年前被封入石棺时所说的话：“死亡只是开始。”还在金字塔内抢夺宝物的贝尼意外启动了自毁机关而导致哈姆纳塔崩塌，自己被困在宝库室内，并且面前还出现了数以万计的圣甲虫，最后难逃一劫。里克、伊芙琳和乔纳森成功逃出，但也弄丢了《亡灵黑经》及《太阳金经》，他们骑上骆驼朝夕阳前进，幸运的是他们所骑的骆驼上还驮着贝尼所留下的众多宝藏。
从上到下分别为：布兰登·费舍、蕾切尔·薇兹和约翰·汉纳。